von Dr. Klaus von Ammon, Loredana Torchetti und Martin Frei-Erb:

In den letzten 25 Jahren erschienen einige qualitativ gute Arbeiten mit individueller Homöopathie und ultramolekularen Medikamenten nach einem Peer-Review in hochrangigen, Medline-indexierten Zeitschriften. In ihrer Mehrzahl (7/9) weisen sie auf eine spezifische Wirkung dieser Arzneien hin, auch wenn die Stichprobengröße der einzelnen Studie im Allgemeinen zu klein sind, um für sich allein stehend eine deutliche Überlegenheit darzustellen.

Ziel:

Spezifische Effekte von individuell verordneten ultramolekularen Medikamenten (Klassische Homöopathie mit Hochpotenzen ≥ C12) sollen in einer Übersicht im Vergleich zu Placebo oder Standard-Therapie in der Anwendung bei behandlungsbedürftigen Patienten untersucht werden.

Methode:

Durch Literaturrecherche in publizierten Meta-Analysen und in der Datenbank „Medline“ (Suchkriterien: „homeopath*“ AND „RCT“ AND Publikationsdatum 01.01.2012–31.12.2014) wurden qualitativ hochstehende (Minimalkriterium: Jadad (1) -Score ≥ 3), im Peer-Review beurteilte Originalarbeiten zu randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) zur Wirkung von individuell verordneten ultramolekularen Medikamenten (Potenz ≥ C12) identifiziert und für eine deskriptive Beurteilung zusammengestellt. Bücher oder Buchbeiträge, Dissertationen oder Konferenzbeiträge sind von dieser Auswertung ausgeschlossen worden, ebenfalls Pilotstudien, Studien ohne Doppelverblindung, Studien mit einer Drop-Out Rate >20%, Studien mit Labor- oder Surrogat- Parametern und Studien zur Prävention. Wenn möglich wurden die Originalstudien verwendet, ansonsten wurden die Angaben aus den Meta-Analysen extrahiert.

Ergebnis:

Es wurden ausgehend von den Veröffentlichungen von Linde 1997 (2) , Linde und Melchart 1998 (3) , Clausius 1998 (4) und Shang 2005 (5) methodisch hochwertige RCTs mit dem Minimalkriterium Jadad- Score ≥ 3 identifiziert. Zudem waren alle peer-reviewten RCTs zu Klassischer Homöopathie aus Mathie 2013 (6) und 2014 (7) wählbar, und eine aktualisierte Medline-Suche (Zeitraum 2012–2014) wurde durchgeführt. Insgesamt wurden 71 RCTs (ohne Doppelnennungen) aus den Jahren 1982 bis 2014 gefunden. Von diesen wurden insgesamt 62 ausgeschlossen (für Details siehe Tabelle 1): 26 wegen Verwendung von molekularen Substanzen (Potenz < C12), 14 Pilotstudien, 11 wegen einfacher Verblindung, 5 wegen Labor-/Surrogat-Parametern und 6 aus anderen Gründen (2 wegen fehlendem Peer-Review, 2 wegen präventivem Einsatz von Homöopathie und 2 wegen hoher Drop-Out-Rate).

An den verbleibenden 9 Studien (Tabelle 2) nahmen 24 bis 126 Patienten teil, im Mittel 64 (SD=31, Median 64). Das klinische Spektrum umfasst 3 Arbeiten zu Durchfall und je eine Arbeit zu verschiedenen anderen Diagnosen. In 4 Arbeiten wird Homöopathie zusätzlich zur Standard-Therapie als Add-on eingesetzt (Frass 2005 (C) , Jacobs 1993 (H) , Jacobs1994 (I) , Jacobs 2000 (J)). In allen 9 Studien wird Homöopathie im Vergleich zu Placebo evaluiert. Der klinische Endpunkt der Untersuchungen variiert von 5 Tagen bis zu 1,5 Jahren. Die Intention-to-treat (ITT)-Analyse ist Standard.

Zur Beurteilung der Studienqualität (Risk of Bias) wird in Meta-Analysen von RCTs üblicherweise die interne Validität evaluiert. In den verschiedenen Meta-Analysen wurden dafür unterschiedliche Instrumente verwendet: Linde 1997 (2), Linde und Melchart 1998 (3) und Clausius 1998 (4) haben den – mittlerweile veralteten – Jadad-Score (1) (maximal 5 Punkte, Cutoff für tiefen Bias ≥3) sowie eine eigene Skala zur Beurteilung der internen Validität angewendet (maximal 6 bzw. 7 Punkte, Cutoff ≥4 bzw. ≥5 Punkte; für Details siehe Tabelle 3). Bei Shang 2005 (5) wird die Studienqualität mit ähnlichen Kriterien wie Jadad beurteilt (höhere Qualität = Doppelverblindung und adäquate Randomisierung) und Mathie 2014 (7) verwendet das heute gebräuchliche Cochrane-Instrument (8), ergänzt mit einer differenzierten Klassifikation der Bias-Kategorien. Die Studienqualität von Frei 2005 (I4) und Lökken 1995 (I8) haben wir zu Vergleichszwecken anhand der Cochrane-Kriterien und gemäß Mathies Klassifikation beurteilt. Einige Studien wurden demnach durch unterschiedliche Instrumente beurteilt. Die methodologische Qualität der Mehrheit der Studien wurden bei den verschiedenen Meta-Analysen übereinstimmend beurteilt, mit Ausnahme von Jacobs 2000 (I7) (Shang tiefer, Mathie hoher Bias), und von Whitmarsh 1997 (I9) (Mathie und Shang hoher Bias, Linde und Melchart gute Qualität). Mathie beurteilt nur die Arbeit von Jacobs 1994 (I6) als reliable Evidenz. Gemäß unserer Einschätzung kann die Studie von Frei 2005 (I4) ebenfalls als reliabel betrachtet werden.

Insgesamt ist die Studienqualität zwar nicht durchgängig optimal, aber zufriedenstellend. Von den 9 Studien weist nur Frei 2005 (I4) nach den Cochrane-Kriterien ein tiefes Biasrisiko auf, bei 5 Studien wird das Biasrisiko als unsicher beurteilt, bei 3 Arbeiten wird das Biaspotenzial als hoch eingeschätzt. Somit sind die Ergebnisse dieser Studien mit einigen Vorbehalten zu interpretieren.

Um die Studien vergleichen und meta-analytisch evaluieren zu können, werden in Meta-Analysen die Ergebnisse der Originalstudien in Effektstärkemasse umgewandelt, wie z. B. in Odds Ratios (OR). Wenn das dazugehörende 95%-Konfidenzintervall (KI) die 1 nicht einschließt, wird davon ausgegangen, dass eine Gruppe der anderen überlegen ist.

Von den 8 RCTs mit berechnetem OR zeichnet sich bei 6 eine Überlegenheit der klassischen Homöopathie gegenüber Placebo ab, bei 2 verhält es sich umgekehrt (Tabelle 4). Allerdings sind bei allen Einzelstudien die Konfidenzintervalle aufgrund der kleinen Stichprobengrößen zu breit, um eine deutliche Überlegenheit des Effektes der klassischen Homöopathie bzw. des Placebos zu konstatieren. Die einzige Ausnahme bildet die Studie von Frass 2005 (I3), dessen Ergebnis eindeutig zugunsten der Homöopathie ausfällt.

Bei Frei 2005 (I4) ist zwar kein OR vorhanden, der Signifikanztest zur Aufdeckung von Gruppenunterschieden weist allerdings auf eine Überlegenheit der klassischen Homöopathie gegenüber Placebo hin, auch wenn solche Signifikanztests keine Effektstärkemasse darstellen und sich somit schlecht für eine zusammenfassende Evaluation eignen.

Beschränkt man sich auf die gemäß Mathies Kriterien (reliable Evidenz) qualitativ besten Studien, so begünstigt das OR bei Jacobs 1994 (I6) die klassische Homöopathie, während das KI genau bei 1 beginnt. Auch bei Frei 2005 (I4) scheint die Homöopathie dem Placebo überlegen zu sein, auch wenn kein OR mit KI zum direkten Vergleich vorhanden ist.

Diskussion:

In Übereinstimmung mit der Mehrzahl der bisherigen systematischen Reviews und Meta-Analysen ergeben sich Hinweise für eine Überlegenheit der Klassischen Homöopathie im Vergleich zu Placebo. Ebenfalls im Einklang mit früheren Meta-Analysen ist die nicht durchgängig zufriedenstellende Studienqualität anzumerken. Bei Anlegen sehr strenger Parameter (Bias niedrig oder unsicher, nach Mathie 2014 (7)) reduziert sich die Zahl der verwendbaren Arbeiten auf 6, die restlichen 3 Arbeiten weisen nach Mathie 2014 (7) ein hohes Bias-Risiko auf. Mit diesen Ergebnissen aufgrund relativ weniger Studien und geringer Probandenzahlen sind die folgenden Schlussfolgerungen nur mit Zurückhaltung zu interpretieren (cf. Mathie 2014 (7)).

Das Kriterium des vorliegenden Reviews ist die individuelle Verwendung von Hochpotenzen, die bei verschiedenen Diagnosen mit unterschiedlichen Ergebnis-Kriterien (outcome measures) und -Zeitpunkten angewendet wurden. Insofern ist die Datenlage inhomogen und erlaubt nur eine deskriptive Darstellung.

Es ist überraschend, dass alle Arbeiten placebo-kontrolliert sind und Vergleichsarbeiten nur mit Standardtherapie in der klinischen Alltagssituation fehlen, und dass in einer hohen Zahl (4/9) von Studien die Homöopathie als Zusatztherapie verwendet wurde. Das spiegelt den experimentellen Ansatz der meisten Arbeiten und evoziert die Frage der Übertragbarkeit und Anwendbarkeit in die tägliche Praxis. Es überrascht ebenso die Breite des Diagnosen-Spektrums von akuten und chronischen, leichten (Lökken 1995 (I8)) bis schwersten (Frass 2005 (I3)) Erkrankungen. Außer den drei Arbeiten von Jacobs (I5–I7) zu Durchfall bei Kindern wurde keine dieser Arbeiten bisher repliziert.

Um eindeutigere Ergebnisse erzielen zu können, sollten zukünftige klinische Studien prospektiv, mit größeren Stichproben und praxisnahen Methoden durchgeführt werden.

Unberücksichtigt blieben in dieser Übersicht Non-Peer-Review-Arbeiten mit Klassischer Homöopathie, und alle Arbeiten mit sämtlichen nicht-individuellen Homöopathie-Methoden – klinische, Komplexmittel-Homöopathie, komplexe (integrative) Anwendungen und Isopathie –, die zum Erfahrungsschatz angewandter Homöopathie gehören.

Zusammenfassung:

In den letzten 25 Jahren erschienen einige qualitativ gute Arbeiten mit individueller Homöopathie und ultramolekularen Medikamenten nach einem Peer-Review in hochrangigen, Medline-indexierten Zeitschriften. In ihrer Mehrzahl (7/9) weisen sie auf eine spezifische Wirkung dieser Arzneien hin, auch wenn die Stichprobengröße der einzelnen Studie im Allgemeinen zu klein sind, um für sich allein stehend eine deutliche Überlegenheit darzustellen.

Für Nicht-Peer-Review-Arbeiten (n=15 bei Mathie 2013 (6)) und nicht-individuell verordnete Homöopathie (n= 279 bei Mathie 2013 (6)) wäre ein ähnlicher Überblick noch zu leisten.

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